诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

国是说法｜掌掴幼儿的家长被刑拘，孩子打架到底该怎么办？******

　　文/赵斌

　　近日，两名男童在幼儿园抢玩具时，一名儿童头皮被对方戳破。受伤男童家长鲁某某到对方家中讨说法期间掌掴对方男童，并于冲突中将对方男童祖父推倒致其腿部骨折。鲁某某因涉嫌故意伤害，已被公安机关依法刑事拘留。

　　目前，检察机关已介入案件。如检察机关确认相关行为事实构成犯罪，鲁某某有进入批准逮捕程序的可能。

　　原本仅是两个小孩子之间的摩擦，不料却演变为一场刑事案件。不少网友在两方家长里选择“站边”并展开讨论，一度将此事送上热搜。

　　更多理性的网友在思考、讨论：遇到此类问题应该怎么办？

　　中新社国是直通车为此采访中外专业人士，寻求建议。同时，也了解国外在处理类似问题时，有哪些经验值得借鉴？

　　事出有因，刑拘重了？

　　鲁某某用不到一天时间，从本应对方前来道歉甚至赔偿的占理一方，变成面临刑事处罚风险的“犯罪嫌疑人”。

　　“处理方式过激，打孩子、动老人不可原谅。”很多网友表达出此类观点；

　　“打得轻，自己孩子不教育就会有人替你教育，如果自己孩子被打会不惜一切代价打回去，人之常情。”这种观点也并不罕见。

　　北京京师律师事务所合伙人、律师张明在接受中新社国是直通车采访时认为：通过网上公开视频可以反映出，年轻男子掌击儿童左侧面部致儿童倒地，如果该儿童经过伤情鉴定确认为轻伤或以上，该男子将有涉嫌构成故意伤害罪而受到刑事处罚的风险。按故意伤害罪，可处三年以下有期徒刑、拘役或者管制。致人重伤的，处三年以上十年以下有期徒刑。

　　张明表示，如果是伤情较轻，未达到轻伤程度，则不构成刑事犯罪，但可以按照《治安管理处罚法》第43条的规定，给予拘留和罚款的行政处罚。并且，“殴打、伤害残疾人、孕妇、不满十四周岁的人或者六十周岁以上的人的”处10日以上15日以下拘留，并处500元以上1000元以下的罚款。视频中男子既殴打了孩子，又伤害了老人，原则可以根据上述规定从重处罚。

　　有网友认为，老人受伤是因为拿椅子要砸鲁某某，推倒老人是正当防卫，应该免责，最起码不应该受到刑事处罚。

　　张明对这个观点持不同意见。因为老人在搬起椅子后年轻男子可以通过中间间隔、劝架的人避开老人椅子可能带来的伤害；同时，老人的力量和速度都有限，而致害人正处壮年，双方力量对比悬殊，视觉上该男子完全有能力正面迎接而防止老人伤害到自己，并且大门敞开，也应该有机会夺门而出以达到避免伤害效果。

　　张明说，从视频中可以看到，致害人冲上前用大力把椅子和老人一同推倒应该超出了必要的防卫限度，其举动明显具有攻击的意图，因此更倾向认为构成故意伤害。从目前报道的结果看，造成老人腓骨骨折，一般大概率会被确认为轻伤，这将给该青年男子带来极大的刑事法律风险。即便是老人对其动手在先，也仅仅是在赔偿和责任认定时有适当分担，不足以免除其刑事处罚。

　　孩子被打，应该打回去？

　　加拿大专业从事少年儿童教育工作的华人学者彭伊博(Echo)在接受中新社国是直通车采访时表示，她接触到的当地家长相比国内家长更注重孩子自我保护意识和能力的培养，注意训练孩子体格甚至搏击、格斗技能，只要自己的孩子不吃亏，并且通过了解确认错不在己方，他们就不会放在心上。

　　国家二级心理咨询师、内蒙古乌兰浩特市青年社工服务中心主任李剑在接受中新社国是直通车采访时认为：“幼儿园阶段儿童之间冲突并不完全是坏事，尤其是男孩子。在一定条件保障下，尽量采取密切关注、不要干预的态度。”

　　李剑认为，幼儿园阶段儿童认知并未充分建立，更多地让孩子自己面对冲突并相对独立处理，这对孩子思维方式培养和大脑发育有益无害。前提是家长等监护人要密切关注，发现事情超出限度等问题及时介入。但这绝不是鼓励孩子“打回去”，因为孩子总有独立面对社会的时候，也总有打不过的时候，这种观念一旦在孩子心理上被固定，会给孩子的人生带来难以预估的风险。

　　彭伊博认为，如有介入孩子打架等冲突必要，一定是先倾听孩子的陈述与意见，如果孩子受了委屈先表示理解和安慰；如果孩子侵犯了别人，也别着急责备批评，以孩子描述为主尽量多方面了解事情原貌，再确定处理方案。

　　李剑说，引导孩子思考除了动手还有没有其他处理方式，逐渐培养孩子发散性思维习惯，不要直接给解决方案，因为这将限制孩子的思维模式建立，不能要求孩子给出的方案完美，方向正确即可。如果发现孩子明显有错误思想或举动，大都是源于父母等共同生活人的影响，孩子是家长的一面镜子。如果不能和孩子有效沟通，那更是家长在日常影响、带动、示范等教育过程中出了问题。

　　同时李剑指出，小学阶段12岁左右儿童尤其是男童如果暴躁易怒好动手，往往与即将进入青春期雄性激素分泌旺盛有关，不能简单压制，可通过和其兴趣匹配的体育运动项目来纾解他需要宣泄的体能和情绪。如果学习武术散打等对抗性项目，具有一定水准的老师、教练一定会注重武德培养，这对孩子身心发展有非常积极的作用。而初中阶段的孩子发现有暴力倾向等问题，还要关注其接触的人和事，是否是正能量。密切关注、尽少干预、重在影响和带动。

　　遇到“熊孩子”+不懂事家长组合怎么办？

　　孩子间冲突中，受伤一方家长很心疼，但不懂事家长和“熊孩子”往往同时出现，遇到了该怎么办？

　　彭伊博说，加拿大幼儿教育机构如果遇到学生冲突受伤情况会非常积极主动地处理并承担责任，如无绝对必要不会让受伤害一方知晓施害一方儿童信息。家长如果对教育机构处理不满，大都会找校长、找主管部门、找律师、找警察，不会善罢甘休，甚至选择转学。

　　据知情人向中新社国是直通车透露，涉事幼儿园疑似是双方居住小区配套的幼儿园。国是君拨通了该幼儿园电话后，有人称“具体不清楚，要了解情况去派出所”后，便直接挂断了电话。

　　目前从公开报道中也尚未找寻到幼儿园关于此事的相关处理方案、所做工作甚至是态度。在网民聚焦涉事双方时，幼儿园的责任与态度也不应被遗忘。

　　张明建议，如果孩子在学校受到欺负、霸凌或者其他伤害，第一时间应该首先和学校等孩子就读的机构沟通，因为未成年人在入校时监护责任已经发生转移，校方和教育培训机构必须对孩子的人身安全负责。如果直接与对方家长沟通理论，则极有可能产生正面冲突，从而由主动变为被动，把有理的事办成了没理。

　　如果孩子多次被欺负但并未造成轻伤等严重后果，并且学校老师等沟通无效，可以注意保留证据并争取学校老师或其他孩子作证，之后向教育主管举报其遭受校园霸凌，也可以同时向公安机关、检察机关报案，检察机关会根据实际情况依法作出训诫、矫正或者向其家长作出强制家庭教育令等措施。同时，受害学生家长也可以向当地人民法院提起诉讼，要求对方进行民事赔偿。