诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
哈萨克斯坦绿色能源之路：用好“风与光”******
(国际观察)哈萨克斯坦绿色能源之路：用好“风与光”
中新社阿斯塔纳1月18日电 题：哈萨克斯坦绿色能源之路：用好“风与光”
中新社记者张硕
哈萨克斯坦总统托卡耶夫近日在出席国际可再生能源机构(IRENA)第十三届全体大会时指出，创造更清洁、更绿色的未来是人类共同任务，哈萨克斯坦愿团结地区国家力量，保障绿色发展。
作为中亚最大国家，哈萨克斯坦煤炭、石油、天然气等能源丰富，储量位居世界前列。如何提升能源利用效率，推动绿色能源发展，成为该国近年经济发展的关键词。哈学者17日在接受中新社记者采访时表示，在绿色发展道路上，中国技术与经验值得哈方借鉴，未来可继续加深同中方合作。
这里有风能和阳光
据哈总统府官网消息，托卡耶夫表示，在地缘政治不稳定和全球能源安全遭遇挑战的背景下，气候变化问题已被忽视。根据联合国报告显示，受气候变化影响，到2050年全球将有50亿人面临水资源短缺问题，世界粮食供应以及生态系统亦将遭到严重破坏。
他指出，哈方高度重视可再生能源发展，并致力于实现可持续发展目标。哈萨克斯坦是全球率先批准《巴黎气候协定》的国家之一，哈方承诺至2060年实现碳中和，扩大可再生能源在国家能源结构中的占比。为实现这一目标，哈政府提出对所有经济领域进行大规模改革，涵盖能源、制造、农林、交通以及废弃物处理等领域。
托卡耶夫还介绍，到2035年哈萨克斯坦将建成10吉瓦的新能源项目。“丰富的风能和阳光，以及辽阔土地为本国绿色能源发展创造了必要条件。”
算好能源加减法
哈萨克斯坦具有传统能源优势，但也存在一定短板，过度依赖化石能源且电力设备普遍老旧，意味着哈萨克斯坦提高能源利用效率将是一项系统工程。
“哈萨克斯坦是首个承诺到2060年实现碳中和的中亚国家，哈政府为此制定了减少温室气体排放的具体任务。”哈经济学家阿尔马斯·丘金在接受记者采访时表示，哈萨克斯坦有必要在能源生产、转换以及消费等环节发力。“事实上，仅改善电力生产结构还不够，重要的是实现交通电气化，并减少对自然资源的过度开采和使用。”
丘金表示，哈萨克斯坦重点发展风能和太阳能，也包括水力和生物燃料的开发利用。为此，国家营造了安全的法律环境用于规范新项目的融资与建设。据他介绍，国家允许以拍卖方式确定可再生能源电价。据统计，近几年累计投产项目装机容量超过2吉瓦。
从哈萨克斯坦近年来能源发展路径可见，“绿色”已经成为关键词。早在2009年哈政府就通过了《支持利用可再生能源法》，2013年制定了可再生能源行业发展目标。为通过技术手段提升能源使用效率，哈政府在《绿色经济转型构想》和《哈萨克斯坦—2050》战略中明确要求，到2050年将替代能源和可再生能源发电量在总发电量中的占比提升至50%。
此外，哈政府还将推动实施“清洁煤炭”计划。据哈能源部长阿克丘拉科夫此前表示，该项目主要是减少煤炭利用过程中废料的产生，将在未来得到广泛应用。
哈中合作添“新绿”
在推动自身新能源产业发展的同时，哈政府也在积极寻求国际合作。
近年来，哈萨克斯坦与中国积极拓展风电、光伏等新能源领域合作受到关注。丘金对此评价称，哈中合作的成功案例有很多，“中国带来的技术与经验值得我们借鉴。”
2022年底，由中企投资建设的北部阿克莫拉州风电项目一期30台150兆瓦发电机组成功并网发电，全容量并网后，该项目每年可为当地提供约6亿千瓦时清洁电力；2021年，由哈中合资建设的中亚地区最大风电项目——札纳塔斯100兆瓦风电项目实现全容量并网；同年，由三峡集团中国水利电力对外有限公司承建的哈萨克斯坦图尔古松水电站实现全部机组投产发电。
作为札纳塔斯风电项目哈方维索尔投资公司的管理合伙人与项目实际参与者，丘金说，相比火力发电，该风电场预计每年可节约标准煤约11万吨，减少大量温室气体和灰渣排放，还可满足该地区20多万家庭的用电需求。“我们正计划在札纳塔斯共建第二个100兆瓦项目。这不仅为哈带来了清洁能源，更能有效促进城市发展。”(完)
